Professeur agrégé, Département de neurologie et de neurochirurgie, Université McGill
Les recherches du Dr Paudel sont axées sur les mécanismes moléculaires relatifs à la maladie d'Alzheimer et de Parkinson.
La maladie d'Alzheimer est la cause la plus courante de démence chez les personnes âgées. Les caractéristiques neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer comprennent une perte neuronale et synaptique dans les régions du cerveau associées à un dysfonctionnement cognitif, ainsi que la présence de deux signes pathologiques distinctifs : les plaques séniles (PS) et les enchevêtrements neurofibrillaires (ENF). Il y a une corrélation entre la distribution topographique des ENF dans le cerveau de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et la gravité de la démence et l'expression clinique de la maladie. La réduction et / ou la prévention de la formation des ENF constitue l'une des stratégies thérapeutiques contre la maladie d'Alzheimer. Les ENF sont principalement composés de paires de filaments hélicoïdaux (PFH). La protéine tau associée aux microtubules est le principal composant des PFH. La protéine tau isolée des PFH est anormalement hyperphosphorylée. Dans le cerveau de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, l'hyperphosphorylation de la protéine tau l'empêche de se lier aux microtubules, ce qui entraîne une instabilité des microtubules et une neurodégénérescence. On observe aussi la protéine tau filamenteuse dans un groupe de troubles neurologiques comprenant la démence frontotemporale et la maladie de Parkinson liée au chromosome 17 (FTDP-17), la dégénérescence corticobasale, la paralysie supranucléaire progressive et la maladie de Pick Dans toutes ces maladies, on observe des filaments tau semblables aux PFH. Appuyant l'idée que la protéine tau est une composante essentielle des PFH et de la pathologie de la maladie, les mutations géniques tau associées à la FTDP-17 familiale augmentent l'hyperphosphorylation et la fibrillisation de la protéine tau in vitro et in vivo. Le laboratoire du Dr Paudel cherche principalement à élucider le mécanisme moléculaire par lequel la protéine tau est hyperphosphorylée, entraînant la formation des PFH et la neurodégénérescence dans le cerveau de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.
La maladie de Parkinson est un maladie neurodégénérative chronique courante du système nerveux central caractérisée par des troubles moteurs se manifestant par de la bradykinésie, de la rigidité et des tremblements. Les évaluations neuropathologiques révèlent une perte substantielle de neurones dopaminergiques dans la substance noire pars compacta et la présence d'inclusions cytoplasmiques, appelées corps de Lewy, qui contiennent des protéines agrégées. La principale composante des corps de Lewy est une petite protéine neuronale spécifique : l'α-synucléine. Les études génétiques ont permis d'identifier des mutations faux-sens (A30P, A53P et E46K) dans le gène α-synucléine. Par ailleurs, la duplication et la triplication du gène α-synucléine sont associées à la forme familiale de la maladie de Parkinson. Les études démontrent que l'α-synucléine contribue à la neurotoxicité chez la personne atteinte de troubles neurodégénératifs humains, connus collectivement sous le nom de synocléinopathies. Les études in vitro ont démontré que l'α-synucléine recombinée pouvait s'agréger pour former les fibrilles amyloïdes qui ressemblent aux corps de Lewy et que l'α-synucléine favorisait la formation d'inclusions ressemblant au corps de Lewy dans le tissu nerveux. Son laboratoire cherche aussi à élucider le mécanisme moléculaire par lequel l'α-synucléine se fibrillise et forme les corps de Lewy dans le cerveau.
Publications récentes
Lu, Y. Li, T., Qureshi, HY, Han D. and Paudel, HK (2011) Early growth response 1 (Egr-1) regulates phosphorylation of microtubule-associated protein tau in mammalian brain J. Biol. Chem. 286, 20569- 20581
Qureshi, H. Y and Paudel, H. K. (2011) Parkinsonian neurotoxin MPTP and α-synuclein mutations promote tau protein phosphorylation at Ser262 and destabilize microtubule cyrtoskeleton in vitro (2011). J. Biol. Chem. 286, 5055-5068.
Han, D., Qureshi, H., Lu, Y. and Paudel, H. K. (2009) Familial FTDP-17 missense mutations inhibit microtubule assembly promoting activity of tau by increasing phosphorylation at Ser202 in vitro. J. Biol. Chem. 284, 13422-134331.