|
Codirecteur, Institut Lady Davis
Professeur titulaire de la chaire James McGill en médecine et en oncologie, Université McGill
Le Dr Stéphane Richard, Ph.D., chercheur national du FRQS, est professeur titulaire de la chaire James McGill en médecine et en oncologie à l'Université McGill et codirecteur de la recherche à l'Institut Lady Davis de recherches médicales de l'Hôpital général juif de Montréal.
Principales activités de recherche
Le Dr Richard cherche à élucider le rôle de la méthylation de l'arginine en épigénétique et la signalisation des dommages à l'ADN (voir Mol Cell 18 : 263, 2005). Le Dr Richard et ses collègues ont conçu des réactifs clés qui leur ont permis d'étudier l'étendue du phénomène de méthylation de l'arginine (Mol Cell Proteomic 2 : 1319, 2003). Dans une étude de protéomique, ils ont identifié plus de 200 protéines méthylées, alors qu'il y avait seulement 20 protéines connues à ce moment. Ces résultats ont démontré que la méthylation de l'arginine était une modification post-translationnelle courante ce qui a mené à une augmentation de la visibilité de la méthylation des protéines.
Le Dr Richard et ses collègues ont démontré que les protéines impliquées dans la réparation de l'ADN endommagé étaient méthylées (Genes&Dev 19:671, 2005). Ils ont aussi démontré que la méthylation de ces protéines clés en matière de dommages à l'ADN était essentielle à leur fonctionnement et afin de maintenir la stabilité du génome (Mol $ Cell Biol 29 : 2982, 2009). Ces résultats ont des conséquences quant au traitement du cancer puisque les inhibiteurs de la méthyltransférase de l'arginine peuvent agir en synergie avec des substances chimiotoxiques et augmenter ainsi l'efficacité du traitement. Ils ont aussi découvert que la méthylation de l'arginine pouvait réguler la localisation sous-cellulaire des protéines (Mol Biol Cell 14 : 274, 2003), les interactions protéine - protéine (J Biol Chem 275 : 16030, 2000) et l'épissage de l'ARNm (J Cell Biol 159 : 957, 2002). Ils ont aussi identifié un sous-ensemble de protéines de signalisation associées aux protéines méthylées à l'arginine (J Biol Chem 280 : 28476, 2005). Ils cherchent présentement à définir le rôle de la méthylation de l'arginine dans le contrôle de l'expression génique et le maintien de la stabilité génomique.
Le Dr Richard et ses collègues ont décrit une nouvelle cascade de signalisation qui transmet des signaux du milieu extracellulaire vers la protéine de liaison de l'ARN Sam68. Cette voie permet à la cellule de modifier rapidement le métabolisme de son ARN en réponse aux signaux externes (Mol & Cell Biol 15 : 186, 1995). Le groupe du Dr Richard a élucidé les mécanismes moléculaires par lesquels Sam68 envoyait des signaux à l'intérieur de la cellule. Ils ont démontré que Sam68 se déplaçait du noyau vers la membrane plasmatique pour se lier aux kinases Src en réponse à des signaux extracellulaires spécifiques, devenant ainsi une protéine adaptatrice pour les tyrosines kinases locales telles que la famille des kinases Src (Mol & Cell Biol 29 : 1933, 2009). Ces travaux ont permis de découvrir une nouvelle propriété des protéines de liaison à l'ARN en tant que protéines adaptatrices et d'expliquer comment Sam68 pouvait rapidement lier l'environnement externe à la transduction du signal intracellulaire. Le laboratoire du Dr Richard a aussi démontré que Sam68 ciblait une nouvelle structure nucléaire, appelée le corps nucléaire Sam68, présente seulement dans les cellules cancéreuses et pouvant potentiellement réguler le métabolisme de l'ARN nucléaire (Mol Biol Cell 10 : 3015, 1999).
Dans les études chez des souris dépourvues du gène Sam68, le Dr Richard et ses collègues ont démontré que la signalisation Sam68 était essentielle pour le développement cérébral normal (Behav Brain Res 189 : 357, 2008; PLoS Genet e74, 2005), le maintien de la masse osseuse (PLoS Genet e74, 2005) et la spermatogenèse (J Cell Biol 185 : 235, 2009) et contribuait à la protection contre le cancer du sein (Oncogene 27 : 548, 2008). Ces résultats ont des conséquences importantes quant au rôle de cette protéine de liaison à l'ARN dans des maladies humaines génétiquement complexes. Le Dr Richard et ses collègues cherchent à définir le rôle moléculaire et cellulaire de Sam68 dans les maladies métaboliques et le cancer.
Le Dr Richard et ses collègues ont démontré que QKI était essentiel à la myélinisation normale du système nerveux central puisque les mutations du gène QKI chez des souris, altérait son expression chez les oligodendrocytes et menait à des phénotypes de souris trembleuses viables. Ils ont démontré que ces souris présentaient une anomalie dans l'expression de QKI, chez les oligodendrocytes, au moment de la myélinisation du système nerveux central (Neuron 36 : 815, 2002; Nature Neurosci 8 : 27, 2005). Ces recherches sur le QKI ont offert une nouvelle perspective sur les protéines de liaison de l'ARN dans la physiologie des oligodendrocytes (Trends Genet 24 : 416, 2008).
Le Dr Richard et ses collègues ont déclaré avoir identifié des gènes liés au QKI dans le génome en entier (Nat Struct Mol Biol 12 : 691, 2005). Plus de 100 cibles dans l'ARN ont été découvertes comme liant QKI au processus de myélinisation ce qui a permis d'établir un nouveau rôle pour le QKI dans le traitement du cancer. Le Dr Richard et ses collègues cherchent présentement à définir les cibles moléculaires régulées par les protéines de liaison de l'ARN QKI dans les cellules normales et pathologiques.
Publications récentes
Darbelli L and S. Richard. 2016. Emerging functions of the Quaking RNA binding proteins and link to human diseases. WIREs RNA 2016 Mar 14. doi: 10.1002/wrna.1344
Neault M, F.A. Mallette and S. Richard. 2016. miR-137 modulates a tumour suppressor network inducing senescence in pancreatic cancer cells. Cell Reports 14:1966-78
Blanc RS, G. Vogel, C. Crist and S. Richard. 2016. PRMT7 preserves satellite cell regeneration capacity. Cell Reports 14:1528-39
Darbelli, L, G. Vogel, G. Almazan and S. Richard. 2016. Quaking regulates neurofascin 155 expression for myelin and axoglial junction maintenance. J Neurosci 36:4106-20
Thandapani, P./J. Song, V. Gandin, Y. Cai, S. G. Rouleau, , J.-M. Garant, F.-M. Boisvert, Z. Yu, J.-P. Perreault, I. Topisirovic, and S. Richard. 2015. Aven recognition of RNA G-quadruplexes regulates translation of the mixed lineage leukemiaprotooncogenes. eLife 2015;10.7554/eLife.06234
Calibretta, S and S. Richard. 2015. Emerging roles of disordered sequences in RNA-binding proteins. Trends BiochemSci 40:662-72.
|