Une stratégie innovante a le potentiel de révolutionner le traitement du cancer du sein, en particulier pour les patients qui ont développé une résistance aux thérapies ciblées.
Une étude novatrice menée par des chercheurs de l’Université McGill, de l’Institut Lady Davis de recherches médicales (ILD) de l’Hôpital général juif, du Princess Margaret Cancer Centre et du MIT, a identifié une nouvelle approche pour combattre les cancers du sein agressifs en entraînant les neutrophiles, les premiers intervenants de l’organisme, à tuer directement les cellules tumorales. Cette recherche offre un nouvel espoir aux patientes atteintes d’un cancer du sein qui ne répond pas bien aux immunothérapies existantes.
Les immunothérapies traditionnelles se concentrent principalement sur la réactivation des cellules T spécifiques à la tumeur, qui ont une efficacité limitée dans les cancers du sein classés comme des tumeurs immunitaires froides, c’est-à-dire des tumeurs qui n’ont pas d’infiltration significative de cellules T. La nouvelle étude, publiée dans Science Advances, présente une approche alternative qui exploite le système immunitaire inné en éduquant les neutrophiles pour qu’ils acquièrent des propriétés tumoricides. Les chercheurs ont découvert que la combinaison d’agonistes systémiques du récepteur de type Toll (TLR) et d’inhibiteurs du complexe I mitochondrial stimule les neutrophiles à produire des espèces réactives de l’oxygène (ROS) et des granules cytotoxiques, attaquant ainsi directement les cellules cancéreuses du sein, indépendamment de l’activité des cellules T cytotoxiques.
Selon John Heath, ancien postdoctorant à l’ILD et actuellement au Princess Margaret Cancer Centre à Toronto, et premier auteur de l’étude, « notre recherche a montré qu’en exploitant la puissance de l’immunité innée, nous pouvons développer une nouvelle classe de thérapies qui peuvent cibler et tuer efficacement les cellules cancéreuses du sein, même en l’absence d’inflammation des lymphocytes T. »
« Nos résultats démontrent que les neutrophiles peuvent être reprogrammés pour devenir de puissants agents anticancéreux dans les tumeurs qui sont autrement résistantes aux immunothérapies actuelles », ajoute Josie Ursini-Siegel, chercheuse principale et directrice du groupe d’oncologie moléculaire de l’axe de recherche sur le cancer à l’ILD, et autrice principale de l’étude. « Cette approche pourrait ouvrir de nouvelles voies pour le traitement des cancers du sein agressifs, en particulier le cancer du sein triple négatif, dont les options thérapeutiques sont actuellement limitées en raison de la capacité de la tumeur à échapper au système immunitaire. Il s’agit d’un potentiel considérable pour les patients dont les options thérapeutiques sont limitées et qui ont un besoin urgent de nouvelles thérapies efficaces. »
L’étude souligne que les agonistes TLR augmentent la signalisation NF-κB dans les neutrophiles, ce qui accroît la production de granules sécrétoires et de composants du complexe NADPH oxydase, nécessaires à une poussée respiratoire qui provoque des réponses cytotoxiques. Parallèlement, les inhibiteurs du complexe I amplifient cet effet en potentialisant la capacité des neutrophiles à subir une explosion respiratoire, ce qui entraîne des dommages oxydatifs sur les cellules cancéreuses du sein. Il est important de noter que la déplétion des neutrophiles dans les modèles expérimentaux a aboli les effets antitumoraux, soulignant le rôle critique de ces cellules immunitaires dans le succès de la thérapie. Cette double approche thérapeutique permet non seulement de mobiliser les neutrophiles dans le microenvironnement tumoral, mais aussi de renforcer leurs fonctions cytotoxiques, offrant ainsi une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse pour les tumeurs du sein à immunité froide qui ont jusqu’à présent échappé aux traitements efficaces basés sur l’immunité.
La recherche met également en lumière l’importance de comprendre les interactions complexes entre le microenvironnement tumoral et le système immunitaire. En ciblant des processus biologiques clés nécessaires à la survie de populations hétérogènes de cellules cancéreuses, les chercheurs peuvent développer des thérapies plus efficaces qui abrogent l’activation d’un microenvironnement immunitaire pro-tumorigène et qui, au lieu de cela, engagent de nouveaux modes de surveillance immunitaire de la tumeur. « Nos résultats ont des implications significatives pour le développement de nouveaux traitements du cancer du sein, en particulier pour les patientes dont les options sont limitées », déclare Ursini-Siegel. « Ils mettent en évidence la nécessité d’une approche multidimensionnelle du traitement du cancer, qui tienne compte des interactions complexes entre la tumeur et le système immunitaire. »
En conclusion, cette recherche s’appuie sur la compréhension du fait que les cancers du sein échappent souvent à la destruction immunitaire par des mécanismes métaboliques et inflammatoires complexes, et elle met l’accent sur le ciblage des cellules immunitaires innées plutôt que de se fier uniquement à l’immunité adaptative. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour élucider pleinement les mécanismes par lesquels les inhibiteurs du complexe I améliorent la fonction des neutrophiles, cette étude marque une avancée significative dans le domaine de l’oncologie de précision.
Heath J, Ahn R, Sabourin V, Im YK, Rezzara SR, Annett A, Mirabelli C, Worme S, Maritan SM, Mourcos C, Lazaratos AM, Maldonado E, Shen YY, White FM, Kleinman CL, Siegel PM, Ursini-Siegel J. Complex I Inhibition combined with TLR Activation in the Breast Tumor Microenvironment Educates Cytotoxic Neutrophils. Sci. Adv.11,eadu5915(2025).DOI:10.1126/sciadv.adu5915.
